Kao profesor srpskog jezika i kljiževnosti radio je u gimnazijama u Vranju, Pirotu i Leskovcu.
Njegov život je obeležila i stalna borba sa tuberkulozom. Borba sa bolešću i ljubav koju je širio u svojoj okolini, stvorili su mu auru sentimentalnosti koja je u suprotnosti sa njegovim književnim radom kao satiričara i moćnog kritičara tadašnjeg srpskog društva.
Zbog političkih uverenja, stalno je otpuštan iz službe, premeštan iz mesta u mesto i završio je kao korektor državne štamparije.
Pripadao je boemskom krugu Milovana Glišića i Janka Veselinovića.
Duboko razočaran time što se malo toga promenilo nakon pada režima kralja Aleksandra Obrenovića, živeo je usamljen i napušten.
Smatra se najboljim satiričarem celokupne srpske književnosti. Bio je darovit pisac, zainteresovan za politiku, pa je kroz svoja dela kritikovao nepravdu u politici i društvu. Domanović kroz satirične i humoristične priče, narodne heroje stavlja u savremeni svet. Radoje Domanović bio je čovek izrazite mašte i talenta.
Umro je u od tuberkuloze 4. avgusta 1908. u Beogradu. Njegove preostale rukopise, kao i slikarska dela, uništili su Austrijanci za vreme Prvog svetskog rata. Najpoznatija dela su mu „Stradija“, „Danga“, „Vođa“, „Mrtvo more“, „Kraljević Marko po drugi put među Srbima“…