Rođena je u porodici bogatog ruskog veleposednika Petra Keška i njegove žene, rumunske plemkinje.
Natalija u mladosti ostaje bez oca i majke, pa je brigu o njoj i njenim sestrama i bratom preuzela njihova rumunska rodbina.
Imala je sedamnaest godina, kada se verila sa knezom Milanom Obrenovićem. Milan ju je zaprosio po preporuci i savetu svoje majke, rumunske princeze Marije Katardži Obrenović.
Oni su se 17. oktobra venčali u Beogradu a mladi bračni par smatran je za najlepši vladarski par u Evropi toga doba.
Kneginja, a od 1882. kraljica Natalija rodila je 1876. sina Aleksandra, kasnije kralja Srbije (od 1889. do 1903), i Sergeja, koji je umro pet dana po rođenju.
Svojom lepotom, otmenošću, ljupkošću ali i skromnošću i primernim životom Natalija je stekla simpatije cele Srbije.
Iako je Milan bio veoma zaljubljen u svoju mladu, taj brak nije bio srećan ni dugotrajan. Njihove ljudske i političke razlike dosta brzo su dovele do sukoba između supružnika.
Dok je Milan tražio oslonac u Austrougarskoj, dotle je Natalija bila rusofil. Natalijina hladnoća i Milanov temperament odvele su ga u brojne ljubavne avanture. Zbog Milanovog lagodnog života, odavanju kocki i brojnim neverstvima kralj i kraljica počeli su se udaljavati jedno od drugog, najpre su se rastavili 1886 godine a zatim i formalno razveli 1888.
Kraljica se posle razlaza sa kraljem preselila u Bijaric u vilu „Sašino“. Tokom izgnanstva samo je povremeno viđala sina kraljevića Aleksandra. Pošto je kralj Milan abdicirao 1889. godine i napustio zemlju, povremeno se vraćala u Srbiju kako bi se viđala sa sinom.
Uvidevši da se kralj Aleksandar zaljubio u njenu dvorsku damu Dragu Mašin, zaoštrila je odnose i sa sinom. Kraljica Natalija oštro se protivila sinovljevoj ženidbi.
Posle ženidbe kralja Aleksandra Dragom Mašin 1900. godine duboko se razočarala, zauvek napustila Srbiju i godinu dana kasnije primila katoličku veru i zamonašila se u manastiru Berk sir Mer u Francuskoj, gde je živela do kraja života, gotovo pune četiri decenije.
Svesrdno je pomagala ženska društva i pokret za emancipaciju žena u Srbiji, bila pokrovitelj Više ženske škole u Beogradu ali i mecena mnogih umetnika, slikara i pisaca, i angažovala se u pomoći ranjenicima i ratne siročadi iz srpskih oslobodilačkih ratova sa Turskom i Bugarskom.
Kasnije, i pored zatiranja dinastije Obrenović i ubistva njenog sina Aleksandra i njegove žene kraljice Drage u Majskom prevratu 1903, iz Francuske je pomagala Srbiju u balkanskim ratovima i Prvom svetskom ratu.
Bila je veliki dobrotvor i svoja imanja testamentom je zaveštala Beogradskom univerzitetu i manastirima i crkvama – zadužbinama Obrenovića.
Posle Drugog svetskog rata, međutim, njena bista je uklonjena iz aule Beogradskog univerziteta.
Nekadašnja srpska kraljica u Parizu živela je povučeno i u oskudici, o čemu je pisala svetska štampa.
U prestonici Francuske umrla je 1041. godine.