Kao profesor srpskog jezika i kljiževnosti radio je u gimnazijama u Vranju, Pirotu i Leskovcu.
Njegov život je obeležila i stalna borba sa tuberkulozom. Borba sa bolešću i ljubav koju je širio u svojoj okolini, stvorili su mu auru sentimentalnosti koja je u suprotnosti sa njegovim književnim radom kao satiričara i moćnog kritičara tadašnjeg srpskog društva.
Zbog političkih uverenja, stalno je otpuštan iz službe, premeštan iz mesta u mesto i završio je kao korektor državne štamparije.
Pripadao je boemskom krugu Milovana Glišića i Janka Veselinovića.
Duboko razočaran time što se malo toga promenilo nakon pada režima kralja Aleksandra Obrenovića, živeo je usamljen i napušten.
Smatra se najboljim satiričarem celokupne srpske književnosti. Bio je darovit pisac, zainteresovan za politiku, pa je kroz svoja dela kritikovao nepravdu u politici i društvu. Domanović kroz satirične i humoristične priče, narodne heroje stavlja u savremeni svet. Radoje Domanović bio je čovek izrazite mašte i talenta.
Umro je u od tuberkuloze 4. avgusta 1908. u Beogradu. Njegove preostale rukopise, kao i slikarska dela, uništili su Austrijanci za vreme Prvog svetskog rata. Najpoznatija dela su mu „Stradija“, „Danga“, „Vođa“, „Mrtvo more“, „Kraljević Marko po drugi put među Srbima“…
Partizan izgubio u Istanbulu, crno-beli na 2-5: Fenerbahče ostavio crno-bele bez šansi
Teodosić promašio pobedu u Pioniru: Zvezda imala "+14" pa ispustila šampiona Evrope
Završena akcija spašavanja u Novom Sadu - 14 poginulih, troje povređenih, obratio se i Vučić
Crvena zvezda oštećena? Isplivao snimak sporne situacije: Ovako je PAO poveo, a sudije previdele jedan detalj!
"Da se rekonstruisala nadstrešnica, ovo se ne bi desilo": Vesić najavio da će utvrditi ko je stavljao pečate i potpise